Гептавир-150 в Оренбурге

Торговое наименование препарата

Гептавир-150

Международное непатентованное наименование

Ламивудин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активное вещество: ламивудин - 150,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 106,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 17,00 мг, магния стеарат 7,00 мг;

оболочка - 7,00 мг (гипромеллоза - 59,75 %, титана диоксид - 31,25 %, макрогол - 8 %, полисорбат-80 - 1 %).

Описание

Овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с тиснением "Н" на одной стороне и тиснением "30" и риской на другой стороне. Ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Механизм действия

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется до своего активного метаболита 5'-трифосфата, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основным механизмом действия 3TC-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 посредством обрыва цепи ДНК после включения аналога нуклеотида.

Противовирусная активность

Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежие лимфоциты периферической крови человека (ЛПКЧ), с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) ламивудина находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ (1 мкМ = 0,23 мкг/мл). Медиана значения EC50 ламивудина составляла 60 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 35 нМ (диапазон: от 30 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ), 20 нМ (диапазон: от 3 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 1 до 60 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 30 нМ (диапазон: от 3 до 70 нМ) и 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ) против подтипов ВИЧ-1 A–G и O (n=3, за исключением n=2 для подтипа B) соответственно. Значения EC50 в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,003 до 0,120 мкМ в ЛПКЧ. Ламивудин не проявлял антагонистического действия ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС. Рибавирин (50 мкМ), используемый при лечении хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС), снижал анти-ВИЧ-1-активность ламивудина в 3,5 раза в клетках МТ-4.

Резистентность

В культуре клеток были отобраны устойчивые к ламивудину варианты ВИЧ-1. Генотипический анализ показал, что резистентность была обусловлена специфической аминокислотной заменой в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184, при которой заменяется метионин на валин или изолейцин (M184V/I). От субъектов были выделены штаммы ВИЧ-1, устойчивые как к ламивудину, так и к зидовудину. Чувствительность клинических изолятов к ламивудину и зидовудину отслеживалась в контролируемых клинических исследованиях. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином или комбинированную терапию ламивудином и зидовудином, изоляты ВИЧ-1 у большинства субъектов становились фенотипически и генотипически устойчивыми к ламивудину в течение 12 нед.

Педиатрия. У детей, получавших пероральный раствор ламивудина одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин) в исследовании ARROW, вирусная резистентность развивалась чаще, чем у тех, кто принимал таблетки. При рандомизации для однократного или двукратного приема ламивудина с абакавиром 13% пациентов, начавших лечение в таблетках, и 32% субъектов, начавших лечение раствором, имели развитие резистентности. Профиль резистентности, наблюдаемый в педиатрии, подобен таковому у взрослых с точки зрения обнаруженных генотипических замен и относительной частоты, с наиболее часто выявляемыми заменами на M184 (V или I)

Перекрестная резистентность

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Мутанты ВИЧ-1, устойчивые к ламивудину, в культуре клеток проявляли перекрестную резистентность к диданозину. Также ожидается перекрестная резистентность к абакавиру и эмтрицитабину, поскольку у них имеются замены M184V.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых пациентов

Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после однократного в/в введения доз от 0,25 до 8 мг/кг, а также однократного и многократного (два раза в день) перорального применения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.

Фармакокинетические свойства ламивудина также изучались при однократном и многократном пероральном приеме в дозах от 5 до 600 мг в день у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).

Равновесные фармакокинетические свойства ламивудина в таблетках в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с ламивудином в виде таблеток в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней оценивались в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. Ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к экспозициям ламивудина, сходным с экспозицией ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC24ss в плазме крови; однако Cmax,ss была на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Внутриклеточная экспозиция ламивудина трифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови также было сходной в отношении AUC24,ss и Cmax24,ss; однако минимальные значения были ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Вариабельность между пациентами была выше для внутриклеточных концентраций ламивудина трифосфата по сравнению с Cmin ламивудина в плазме крови.

Фармакокинетику ламивудина оценивали у 12 взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Геометрическое значение (95% ДИ) AUC0–12 составляло 5,53 (4,58, 6,67) мкг·ч/мл, а Cmax — 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.

Абсорбция и биодоступность

Абсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила (86±16)% (среднее значение ± стандартное отклонение) для таблетки 150 мг и (87±13)% для раствора для приема внутрь. После перорального приема 2 мг/кг дважды в день у 9 взрослых с ВИЧ-1 Cmax ламивудина в сыворотке крови составила (1,5±0,5) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). AUC и Cmax ламивудина увеличивались пропорционально пероральной дозе в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.

Коэффициент накопления ламивудина у ВИЧ-1-положительных бессимптомных взрослых пациентов с нормальной функцией почек составил 1,5 после 15 дней перорального приема ламивудина в дозе 2 мг/кг два раза в день.

Влияние пищи на всасывание в ЖКТ

Ламивудин в виде таблеток и раствора для приема внутрь можно принимать независимо от приема пищи. Исследуемая лекарственная форма ламивудина 25 мг принималась перорально 12 бессимптомными ВИЧ-1-инфицированными пациентами 2 раза в день, один раз натощак и один раз с пищей (1099 ккал, 75 г жиров, 34 г белков, 72 г углеводов). Абсорбция ламивудина была медленнее при приеме пищи (Tmax — (3,2±1,3) ч) по сравнению с приемом натощак (Tmax — (0,9±0,3) ч); Cmax в состоянии после еды была на (40±23)% (среднее значение ± стандартное отклонение) ниже, чем в состоянии натощак. Не было существенной разницы в системной экспозиции (AUC?) в состоянии после еды и натощак.

Распределение

Кажущийся Vd после в/в введения ламивудина 20 пациентам составил (1,3±0,4) л/кг, что позволяет предположить, что ламивудин распределяется во внесосудистое пространство. Vd не зависел от дозы и не коррелировал с массой тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека составляет менее 36%. Исследования in vitro показали, что в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл количество ламивудина, связанного с эритроцитами, колебалось от 53 до 57% и не зависело от его концентрации.

Метаболизм

Метаболизм ламивудина является второстепенным путем элиминации. У человека единственным известным метаболитом ламивудина является транс-сульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). Сывороточные концентрации этого метаболита не были определены. Ламивудин существенно не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой за счет активной секреции органических катионов. У 9 здоровых добровольцев, принимавших однократно перорально дозу 300 мг ламивудина, его почечный клиренс составил (199,7±56,9) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). У 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших однократную в/в дозу, почечный клиренс составил (280,4±75,2) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что составляет (71±16)% (среднее значение±стандартное отклонение) от общего клиренса ламивудина.

В большинстве исследований однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных, ВГВ-инфицированных или здоровых добровольцев с забором сыворотки крови в течение 24 ч после приема дозы наблюдаемый средний T1/2 составлял от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных общий клиренс составлял 398,5±69,1 мл/мин (среднее значение±стандартное отклонение). Клиренс и T1/2 после приема внтрь ламивудина не зависели от дозы и массы тела в диапазоне доз от 0,25 до 10 мг/кг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата. В следующих случаях применение препарата в лекарственной форме таблетки невозможно в связи с необходимостью коррекции дозы; в данных случаях следует использовать препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь: дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы); дети с массой тела от 14 кг до менее 25 кг и нарушением функции почек (для данной лекарственной формы); взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг и нарушением функции почек при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (для данной лекарственной формы).

Способ применения:

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи. Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью, без измельчения. Для пациентов, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток, предназначена лекарственная форма раствора для приема внутрь. В качестве альтернативы допускается измельчение таблеток с последующим перемешиванием с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости, при этом полученную смесь необходимо принять внутрь полностью и незамедлительно.

Применение препарата в форме таблеток у детей с массой тела менее 14 кг противопоказано в связи с невозможностью коррекции дозы в зависимости от массы тела. Детям с массой тела менее 14 кг следует назначать препарат в форме раствора для приема внутрь. При переходе от режима приема два раза в сутки к режиму приема один раз в сутки следует принять первую рекомендуемую однократную дозу примерно через 12 ч после последней принятой дозы по режиму двукратного приема, а затем продолжать принимать рекомендуемую однократную дозу примерно каждые 24 ч. При возврате к режиму приема два раза в сутки следует принять первую рекомендуемую дозу по режиму двукратного приема примерно через 24 ч после последней принятой однократной дозы.

При переходе от приема препарата в форме раствора к приему препарата в форме таблеток, или наоборот, необходимо следовать рекомендациям по дозированию препарата, установленным для каждой конкретной лекарственной формы.

Взрослые и дети с .массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза ламивудина составляет 300 мг в сутки: по 150 мг два раза в сутки или по 300 мг один раз в сутки. Дети с массой тела от 14 кг до <20 кг: рекомендуемая общая суточная доза ламивудина составляет 150 мг: 1/2 таблетки 150 мг (75 мг) 2 раза в сутки или - 1 целая таблетка 150 мг 1 раз в сутки. Дети с массой тела от >20 кг до <25 кг: рекомендуемая общая суточная доза ламивудина составляет 225 мг: 1/2 таблетки 150 мг (75 мг) утром и 1 целая таблетка 150 мг вечером, или - 1 и 1/2 таблетки 150 мг (225 мг) 1 раз в сутки.

Данные по применению ламивудина у пациентов пожилого возраста отсутствуют, однако следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у таких пациентов в связи с возрастными изменениями, такими как ухудшение функции почек и изменение показателей крови.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин для снижения дозы необходимо применять ламивудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь (см. таблицу ниже).

Рекомендации по подбору дозы у взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг: клиренс креатинина (мл/мин) - первая доза - поддерживающая доза: от 30 до 50 - 150 мг 150 мг - 1 раз в сутки; менее 30 - противопоказано (для данной лекарственной формы). Необходимо применение ламивудина в лекарственной форме раствор для приема внутрь. У детей с массой тела от 14 кг до менее 25 кг и нарушением функции почек необходимо применение ламивудина в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, показывают, что дисфункция печени не оказывает существенное влияние на фармакокинетику ламивудина. Исходя из этих данных, для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда нарушение функции печени сопровождается нарушением функции почек

Побочное действие

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако, в отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они лекарственными препаратами или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции.

Использована следующая классификация нежелательных реакции в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 < 1/10); нечасто (> 1/1000 < 1/100) ; редко (> 1/10 000 < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышении концентрации молочной кислоты в сыворотке; редко - лактоацидоз; перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки; частота развития зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота и спастические боли в животе, диарея; редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)); редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция; редко: ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: часто - кашель, назальные симптомы.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, лихорадка. Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна). Применение комбинированной АРТ было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции.

Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.

Передозировка

Симптомы и признаки: доступны ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Случаи летального исхода не установлены, состояние всех пациентов нормализовалось. Какие-либо специфические признаки или симптомы передозировки ламивудина не выявлены. Лечение: в случае передозировки следует контролировать состояние пациента и по необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, для лечения передозировки возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальные исследования не проводились.

Взаимодействие

Исследования взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами крайне низка, поскольку ламивудин слабо метаболизируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и выводится преимущественно почками в неизменном виде. Ламивудин выводится из организма преимущественно путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, имеющими такой же механизм выведения, например, с триметопримом.

Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно путем активной почечной секреции через систему транспорта органических анионов или посредством клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином. Зидовудин. При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение Сmах зидовудина в плазме, при этом АUС существенно не изменяется.

Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Триметоприм/сулъфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160/800 мг (котримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма. Однако при отсутствии нарушения функции почек снижения дозы ламивудина не требуется. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет.

Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Рneumoсуstis carinii) и токсоплазмоза, не изучено и его следует избегать.

Залцитабин. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат ламивудина в сочетании с залцитабином. Эмтрицитабин.

При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связана с мутацией в одном и том же кодоне гена ОТ ВИЧ (М184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена.

Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена.

Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется. Следует рассматривать возможность взаимодействий с другими лекарственными препаратами, применяемыми одновременно, особенно если их основным путем выведения является активная секреция почками посредством системы транспорта органических катионов; к таким препаратам относится триметоприм.

Другие лекарственные препараты, например, ранитидин, циметидин) выводится при помощи данного механизма лишь частично, и было показано, что они не взаимодействуют с ламивудином.

Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что является причиной потенциального риска потери эффективности кладрибина в случае применения такой комбинации в клинической практике. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Следовательно, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые плёночной оболочкой по 150 мг.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте..

Условия отпуска

По рецепту