Теноф в Оренбурге

Торговое название

Теноф 300

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Тенофовира дизопроксил фумарат — 300,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Кроскармеллоза натрия — 40,00 мг, лактозы моногидрат — 153,66 мг, целлюлоза микрокристаллическая МКЦ?102 — 133,34 мг, крахмал прежелатинизированный — 33,33 мг, магния стеарат — 6,67 мг;

Оболочка:

[Гипромеллоза — 28,0%, титана диоксид — 22,51%, лактозы моногидрат — 40,0%, триацетин — 8,0%, лак алюминиевый на основе красителя индигокармин — 1,49%] — 32,00 мг.

Описание лекарственной формы

Таблетки двояковыпуклые, треугольной формы с закругленными концами, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» с другой стороны. На поперечном разрезе два слоя: ядро белого или почти белого цвета и оболочка голубого цвета.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы

Фармакодинамика:

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит тенофовира дифосфат который является облигатным терминатором цепи с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз ? ? и ?. В анализах invitroтенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ invitro

Концентрация тенофовира необходимая для 50 % ингибирования (EC50 - 50 % эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 11 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А С D Е F G и О а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность invitro против ВИЧ-2 с 50 % эффективной концентрацией EC50 в 49 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Активность против ВГВ

Активность против ВГВ invitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ invitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значение EC50 для тенофовира находились в пределах от 014 до 15 мкмоль/л а значение CC50 (50 % цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и зменой в гене обратной транскриптазы были выделены invitro и у некоторые пациентов. Следует избегать применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов ранее получавших антиретровирусную терапию штаммы которых содержат мутацию K65R.

В клинических исследованиях на пациентах получавших ранее антиретровирусную терапию оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали что пациенты ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутации связанных с аналогами тимидина включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtVl73L rtL180M и rtM204I/V связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 07 - 34 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа..

Штаммы ВГВ экспрессирующие замещение rtL180M rtT184G rtS202G/I rtM204V и rtM250V связанные с резистентностью к энтекавиру продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 06 - 69 раза большую чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ экспрессирующие замещение rtA181V и rtN236T связанные с устойчивостью к адефовиру продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 29 - 10 раз большую чем вирус дикого типа. Вирусы содержащие замену rtA181T оставались чувствительными к тенофовиру величины ЕС50 были в 15 раза больше чем у вируса дикого типа.

Фармакокинетика:

Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пролекарства который быстро преобразуется invitro в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации % [CV %]) значениям для тенофовира Сmах AUC и Cmin 326 (366 %) нг/мл 3324 (412 %) нг ч/мл и 644 ( 394 %) нг/ мл соответственно.

Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 % а Сmax - приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата полученной после приема богатой жирами пищи медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь тенофовир распределяется во многие ткани при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). Invitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 07 и 72 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 001 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования invitro показали что ни тенофовира дизопроксила фумарат ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того при концентрациях существенно превышающих (примерно в 300 раз) те что наблюдаются invivo тенофовир не ингибировал invitro лекарственный метаболизм опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека участвующих в биотрансформации (CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2 где наблюдалось небольшое (6 %) но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками как путем фильтрации так и активной канальцевой транспортной системой при этом после внутривенного введения приблизительно 70- 80 % дозы выводится в неизменном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин) что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4). Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазон от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.

Раса

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Дети

ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ? 35 кг инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Сmах и AUCtau составляли 038 ± 013 мкг/мл и 339 ± 122 мкг ч/мл соответственно. Экспозиция тенофовира которая была достигнута у подростков получавших суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат внутрь была подобна экспозициям которые были достигнуты у взрослых получавших разовые суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет) инфицированных вирусом гепатита В которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экпозициям достигамым у взрослых которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира.дизопроксила фумарата не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена если КК > 80 мл/мин легкое нарушение - если КК составляет 50 - 79 мл/мин умеренно выраженное нарушение - при КК 30 - 49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нгч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до соответственно 3064 (30 %) нгч/мл 6009 (42 %) нгч/мл и 15985 (45 %) нгч/мл у пациентов с легким средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cminу пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин) которым был необходимым гемодиализ концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивалось в течение 48 часов достигая среднего значения Сmах 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48h 42857 нгч/мл.

Рекомендуется чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат был изменен у взрослых пациентов с КК <50 мл/мин или у пациентов уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа не исследовалась.

Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.

Нарушение функции печени

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат принималась пациентами не инфицированными ВИЧ и ВГВ с нарушением функции печени различной степени определяемым по классификации Чайльд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Сmах и AUCo-оо тенофовира составляли 223 (348 %) нг/мл и 2050 (508 %) нгч/мл соответственно у лиц без нарушения функции печени 289 (460 %) нг/мл и 2310 (435 %) нгч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печени 305 (248 %) нг/мл и 2740 (440 %) нгч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

Было обнаружено что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов тогда как в МКПК стимулированных фитогемагглютинином - примерно 10 часов.

Показания к применению

Инфекция ВИЧ-1

• Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

• Лечение подростков, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте от 12 до 18 лет, у которых отмечалась резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или их токсическое воздействие, что исключало возможность применения препаратов первой линии.

Гепатит В

Для лечения хронического гепатита B y взрослых:

• с компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза;

• с признаком ламивудин-резистентного вируса гепатита В;

• с декомпенсированным заболеванием печени.

Для лечения хронического гепатита B y подростков в возрасте от 12 до 18 лет:

с компенсированным заболеванием печени и признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза.

Способ применения:

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.

Выбор препарата Тенофовир для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов которые ранее получали лечение должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.

Взрослые

Рекомендованная доза препарата Тенофовир для лечения ВИЧ и хронического гепатита В - 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:

- Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотге крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.

- Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться как минимум Дд сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения продолжающегося более 2 лет рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети от 12 до 18 лет

ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ? 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды апельсинового или виноградного сока.

Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ? 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь с едой.

Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.

Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы то пациенту следует как можно скорее принять тенофовир вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата то пациенту не следует принимать пропущенную дозу а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир у пациента возникла рвота следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир то еще 1 таблетку принимать не следует.